到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
本季中，米奇和特里努力守护他们的美国梦，但为了超越对手和执法部门，他们的关系却受到了损害。兄弟俩偶尔会为了共同的目标放下分歧，但墨西哥发生的事情将永远改变他们。
故事围绕三位性格迥异的中年好友展开：吉井雄太曾是大型商社王牌业务，如今被调闲职，生活空虚；藤卷肇是中学电影部部长，个性偏执、曾梦想成为导演，但近年来创作热情消退；菊原纪介性格柔弱，继承母亲理发店，照顾渐患失智症的母亲而迷失自我。某天，三人因一则旧城镇的新闻重聚，回忆起1988年的青春岁月与电影研究部往事，发现曾崇拜的女顾问老师神秘失踪。三人重新踏上寻找真相的旅程，在怀旧与现实交错中，找回初心与青春热血。
一群不同职业和诉求的年轻人参加逃离城市回归自然地亲近之旅，却突遇不测，未婚夫妻相继遇害，霎时人心惶恐。迷雾叠嶂，众人回酒店后等待第二日救援，却又有人被利刃刺穿惨死在房间，一条一条人命相继离去，众人皆惶恐不安，一座深山酒店成了无法进入的孤岛暗藏致命的危险，层层迷雾迷雾背后的真相让每一个人不禁唏嘘..
