到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
随着MPU搬入新办公室，新任主管霍利斯·布劳恩督察也随之上任，此时接到报警电话，称一辆载满学生的城市巴士在校外旅行中失踪。小组利用一位曾试图阻止绑架的父亲的线索展开调查，同时杰森也联系了一位老同事寻求帮助。
《最后的周年》改编自莉安·莫里亚蒂的畅销小说，被誉为“一部幽默诙谐、感人肺腑的喜剧，包裹着一个扣人心弦的谜团，讲述了家庭、母爱以及定义后代的女性。”故事发生在神秘的 Scribbly Gum 岛，几十年前一对年轻夫妇在此失踪，故事围绕着苏菲·霍尼韦尔 (帕尔默饰) 展开。她继承了前男友的姑婆康妮留给她的一栋房子，搬到了那里，康妮承诺苏菲最终会遇到她梦寐以求的男人。她抵达后受到了冷遇，但她发现自己真正需要的可能是一座充满女性的岛屿。
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构思源自同名纪录片，这部医务剧以全美最忙碌，名声也最不堪的洛杉矶县医院的急症室为故事背景。一群医术精湛的医生尽管受制于落后的制度，但他们仍为理想、为病人努力奋斗。
