到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
上海光复了！深深地爱着表妹杨守玉的刘海粟从古城常州逃婚来到上海。他激情澎湃，与同伴乌津之、谢炳文一同剪去了拖在脑后象征封建的大辫子，创办了中国第一所美术专门学校。在封建的中国首创男女同校，旅行写生，特别是用全裸人体进行美术教学。他们的行为立刻遭到封建卫道士的围攻打击，在康有为、蔡元培、郭沫若等进步人士支持下，率同仁、学生与封建恶势力乃至军阀孙传芳进行了长达十年的斗争，终于法庭获胜！在美专教学改革的热潮中，刘海粟遇见了妓女出身的考生潘玉良，面对渴望求学却又无助的女子他伸出了有力的大手，说服拒绝潘玉良的乌津之，让潘玉良入学上海美专。海粟此举再一次高举了反封建大旗，郭沫若誉他为“艺术叛徒”！
1937年，中华民族进入了最为苦难的一段时期。日寇侵华，血腥的铁蹄踏遍神州，熊熊战火灼烧着祖国每一寸土地。在国难当头的危机时刻，留学多年的数学博士陈家鹄（郭晓冬 饰）携日籍妻子惠子（尹媗 饰）回国，希望奉献自己渺小的光和热。由于他在国外曾对日本的电报密码有所了解，因此陈成了日寇急欲猎杀的目标，也成为国民政府积极网络的对象。经过一番波折，他最终加入国民党军统下辖的密电破译机构“黑室”的一员，虽然憎恨国民党的腐败，但是受制于人的陈仍被迫为黑室工作。在此期间，他和惠子也因身份的特殊屡遭军统刁难。与此同时，我党人员成功打入黑室，为了新中国的建立做着最后的努力……本片根据著名作家麦家的同名小说改编。
胡八一、王胖子和大金牙被村民编造的绣花鞋的故事所骗，前往陕西古蓝县。水路艰险，胡八一挺身让众人脱险。在招待所幸遇陈瞎子提醒，得以逃脱村民圈套。三人无意掉入“龙岭迷窟”遭蝙蝠袭击，发现身上长出红斑，决定在王大爷家修整，遇到同样来找红斑根源的shirley杨，并听闻了鹧鸪哨和了尘大师寻找雮尘珠的英勇故事。几人决心寻找雮尘珠，陈瞎子告诉他们“内藏眢”就在此地。村民故技重施，威胁胡八一等人寻找钱财，两拨人马前往洞穴，遭到蜘蛛袭击，被困暗阁，但大家齐心协力，化险为夷，最终进入了“棋盘”机关，众人协作，找到了龙骨天书，逃出洞穴，准备前往云南继续解密“红斑”。
