自公元2001年，况天佑（尹天照饰）、马小玲（万绮雯饰）和他们的一班好友成功阻止女娲灭世危机后，世人度过了三年和平的日子。然而世上最后一个女神瑶池圣母（陈炜饰）为了重投人王伏羲（郑浩南饰)的怀抱，竟以红雪病毒将整个盘古灭族。天佑更是身受病毒之苦，小玲因而回到宋朝，寻找天佑前世。为了拯救生死未卜的天佑，小玲孤注一掷地踏上了征程。当天佑出现与小玲重逢时，命运却再次捉弄世人。圣母、人王二人因为命运与憎恨决定开战，马小玲、况天佑又再次肩负起救世的重任。
大学室友萧青葶、单紫、蔚蓝、橙橙，性格迥异却也互补。毕业将至，萧青葶在父亲安排下到一家影视公司实习，遇到了失联多年的儿时好友郑宇，更偶然被调到制作部，见到了仰慕已久的名编剧慕容轩，开启了自己的编剧梦。外貌出众的单紫精挑细选出几家大公司，投简历、面试，但却因为一次简单的客串，凭借自身完美的外形以及在镜头前自然的表演，引起了经济公司的关注，对于这样的人生转折，向来有主见的单紫也有些不知所措了；家境优越的蔚蓝准备用几年时间独自遍游全国，在偶遇几位支教志愿者之后，跟随他们走进了大山；成绩相当优异的橙橙则宣布了一个让人跌破眼镜的决定，她放弃了所学专业，想要成为一名真正的芭蕾舞演员。
探寻从70年代后期至90年代初期20号公路沿线的犯罪活动，多名年轻妇女和女孩失踪、遭到性侵犯或被杀。
李栋旭饰演相国大学医院急诊医疗中心专科医生艺镇宇，是一名注重医德的医生。曹承佑饰演相国大学医院总括社长具胜孝，他是认为数据高于一切的冷酷的人物。元真儿饰演小儿科负责人李晚霞。刘在明饰演相国大学胸外科中心主任周景文，他对胸外科有自信心，并有着医生的使命感，和新上任的相国大学医院总括社长具胜孝就医院的运营方式等对立。
因鉴宝负债的鬼马少女郑梓玥被迫与高冷密码天才陈奉一联手，限时48小时破解600年前郑和下西洋的秘密，却被迫卷入神秘势力混战。神秘飒姐截胡、搭档突然反水、父亲失踪谜案连环暴雷，最终发现阿公以命守护的“宝藏”竟另有深意！一对欢喜冤家在冒险中擦出火花，一个不可能完成的任务最终绝地反击！
