十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊（张哲瀚 饰）侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。
第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。
