十二年前七万赤焰军被奸人所害导致全军覆没，冤死梅岭，只剩少帅林殊（张哲瀚 饰）侥幸生还。十二年后林殊改头换面化身“麒麟才子”梅长苏（胡歌 饰），建立江左盟，以“琅琊榜”第一才子的身份重返帝都。梅长苏背负血海深仇，暗中帮助昔日挚友靖王（王凯 饰）周旋于太子（高鑫 饰）与誉王（黄维德 饰）的斗争之中，同时又遇到了昔日未婚妻——云南王郡主穆霓凰（刘涛 饰）却不能相见。梅长苏以病弱之躯为昭雪冤案、为振兴河山，踏上了一条黑暗又惊心动魄的夺嫡之路。
剧集依然探讨柏拉图式友情的内在运作方式。
李栋旭饰演相国大学医院急诊医疗中心专科医生艺镇宇，是一名注重医德的医生。曹承佑饰演相国大学医院总括社长具胜孝，他是认为数据高于一切的冷酷的人物。元真儿饰演小儿科负责人李晚霞。刘在明饰演相国大学胸外科中心主任周景文，他对胸外科有自信心，并有着医生的使命感，和新上任的相国大学医院总括社长具胜孝就医院的运营方式等对立。
江湖上突发的两件大事让武林风云变幻：武林盟主江清流走火入魔，武功全失；而被囚禁三十年的魔头薄野景行意外逃脱。就在江清流陷入困境之时，他却收到了一个锦盒，里面赫然躺着的竟是薄野景行。她的出现令江清流大为震惊，内心掀起了波澜。为了掩盖江家长久以来关押这位魔头的事实，江清流不得不自认金屋藏娇的色狼，把她安置在自己家中，静观其变。然而，薄野景行并没有按常理出牌，她在“女神”和“女神经”之间游刃有余，一边深情款款地照顾江清流的“白莲花”形象，一边暗藏心机，竟然怀上了他的孩子。
