节目将邀请4组不同类型的手足一同入住“至爱小屋”，前期在隐藏真实手足关系的情况下，开启为期10天的集体社交旅行。期间，大家将在彼此手足的注视与鞭策下，重新审视自己与自己、自己与他人、自己与手足的关系，并抱以开放的心态，相互了解认识新伙伴，同时还将感受源自手足的亲情线碰撞，窥见原生土壤的塑造力。在多元关系的交织下，用自己的亲身经历，展现当下年轻人千人千面的社交群像，手足亲情模式，进而输出青春、积极、正向的生活价值观。
五位在百家讲坛颇有名望的主讲人孙立群、王立群、纪连海、钱文忠、郝万山等分别讲述中国古代名医扁鹊、华佗、张仲景、孙思邈、李时珍的行医故事，学者们引经据典，将这些名医们的轶事娓娓道来，北京中医药大学教授郝万山更是结合自己多年的诊疗经验，用时下生动的案例印证古人的医学高才。
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《百变大咖秀》正式宣布，2021回归，在阵容上也将保持原有的百变五侠和何炅谢娜以及王祖蓝的原班阵容，除此之外也将培养新的百变五侠。
