1966年，从新加坡返回香港想忘掉过去的周慕云（梁朝伟 饰）住进东方酒店的、同他曾经熟悉的数字2046只差一号的2047号房，开始了他的卖文生涯。眼前、曾经在他身边出现过的一个个女人（章子怡、王菲、张曼玉、刘嘉玲等 饰）经过他大脑的过影后，令他对时空产生疑惑，不但忘不了过去，一幕幕往事反而更加挥之不去。 为了与过去作更好的告别，他将生活的点点滴滴化为文字，写下小说《2046》（说只要搭上了前往2046的列车，人们就可以找回失去的记忆）。
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刑警沈佳明、吴艳和康业在破获一宗跨国重案后，卷入一系列离奇命案。首名死者孙成刚车祸身亡疑点重重，随后女子孔思思也遭遇不测。警方发现两名受害者均与医院器官捐献系统存在关联，而医院器官捐献协调员糜芳、医生马玉茹以及等待器官移植的罗永军兄妹皆被卷入漩涡。就在刑警们分头追凶时，第三名潜在受害者已危在旦夕。吴艳与时间赛跑，阻止了一场高空谋杀，却发现真凶竟藏于最意想不到的身边。
清末民初，苏州凤林镇上的“高家饼铺”远近驰名。高毓明与家中丫头碧云相恋，但高父坚决不容，碧云被迫离开。毓明奉父命与月卿成亲。毓明赴金陵洽商，遇已沦落风尘的碧云，得知碧云已身怀六甲，遂携其离开高家，碧云不久产下一女明月。十八年后，碧云临终嘱托毓明，盼明月能认祖归宗，毓明毅然将明月带回高家，但所有人都不能容她。不久，毓明病重故逝，二娘玉贞伙同饼铺大师傅卷秘方潜逃，饼铺面临危难。明月和饼铺二师傅杜浩然撑起高家家业，照顾罹病的兄长，视月卿如亲娘孝顺并不惜质押祖宅，挨家挨户的向乡人告贷。几经艰辛，明月终于赎回祖宅，重新挂上『江南第一店』的金字招牌。月卿感念明月，隆重迎回明月生母碧云的牌位，放入高家祠堂，自此视明月如亲生女儿。而浩然与明月，却终身扶持到老。
普年（韩宁 饰）的母亲长年在国外工作，母亲突如其来的逝世却掀起一波家庭风暴。为了处理母亲的后事，阿嬷强势入住普年家中，本来疏远的祖孙渐渐因相处而靠近，然而普年的泰国女友却因为普年母亲的秘密揭露，起了返家的念头，普年被迫再次面对最深的恐惧⋯⋯
为迎接即将到来的田径大赛而集中特训的18岁少女、和相伴一生的妻子共庆生日的73岁老人、与所爱的女友举行隆重婚礼的新郎。三个在各自圈子里过着平凡生活的陌生人，却在同一晚同一时刻死亡。他们的死状恐怖，死因蹊跷，并且都在临终前留下“绿猴子”的神秘语句。起初这三起案件被认定为普通的自杀事件，但资深刑警樱井孝典（宇津井健 饰）则认定其中必有玄机，他找到对催眠颇有研究的心理学教授嵯峨敏也（稲垣吾郎 饰）协助调查。
