该剧讲述了女高中生斗心与生俱来一段女巫命，她被考试垫底学生自杀的鬼魂附身，转学到学校后发生的故事。
该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。
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一具无名男性尸体突然被发现于海边，警方在其身上发一张手机卡，里面的所有通讯来往都是保安周大强以方海程的妻子许如云的名义发的，但是许如云早已失踪，而之前约过周大强单独谈话的洛小糖觉得心有愧疚，决定无论如何都要查明真相找出杀人真凶。周大强的死，也使陆天扬和林向晚开始恐慌，两人因为此事闹得不可开交。当年林向晚为逼方海程离婚而机关用尽，她趁方海程不在家时，用给许如云过生日的名义把一直不安好心的周大强骗到了许如云家，灌醉他们后，拍了他们暧昧的照片，想以此要挟许如云离开方海程。因此陆天扬认为是林向晚怕事情曝露而杀害了周大强，而两人的怪异行为也让洛小糖起了疑心，为了不让洛小糖查出事情真相，林向晚极力讨好洛小糖，洛小糖为了深爱的方海程决定打破沙锅问到底，方海程知道了事实真相又会如何？林向晚究竟是不是陷害许如云和杀害周大强的真凶？
