辛酸、后悔、耻辱——人类诞生的负面感情化作诅咒潜伏于日常当中。诅咒是蔓延于世间的灾祸根源，最坏的情况下会导致人死亡。而诅咒，只能通过诅咒来祓除。 拥有惊人身体能力的少年·虎杖悠仁，原本过着普通的高中生活，但某天他为了救下遭到“诅咒”袭击的同伴而吞下了特级咒物“两面宿傩的手指”，自己的魂魄也寄宿了诅咒。自此与身为诅咒的“两面宿傩”共有肉体的虎杖，在最强咒术师五条悟的介绍下编入了对诅咒专门机关「东京都立咒术高等专门学校」……为了祓除诅咒，化身为诅咒的少年无法回头的壮绝物语开始启动——
三个外星人因看中电视购物中的按摩毯决定飞往地球，谁知途中飞船坠毁，意外遇见小男孩Luis并与其成为好友。因Luis父亲痴迷于证明太空中智慧生命的存在，而忽略了儿子，导致Luis十分孤独，没有朋友。甚至被校长建议送去寄宿学校。为避免被送去寄宿学校，一场狂乱的冒险就此展开。
幼时曾深陷绝望深渊的直枝理树，与4位少年少女相遇了。
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曾经的一国之君意外身亡，穿越到魔法世界却成为手无缚鸡之力的婴儿？好吧，在壮阔而神秘的世界从零开始！比修炼更重要的是，他要先学会如何自己上厕所…离开襁褓成为强者，失去了尊贵王冠的他，用利剑为自己加冕！
江戸時代、将軍・徳川吉宗の命により設置された目安箱に寄せられた庶民の声を受けて、「新中町奉行所」通称「蟲奉行所」が新設される。その役目は江戸に跋扈する巨大蟲を駆除すること。新米同心の月島仁兵衛は巨大蟲から江戸を守るため、先輩の同心達と共に戦うこととなる。
