本剧改编自豆瓣阅读连载小说《六姊妹》，作者伊北。新中国成立后，何常胜为支援社会主义建设，携家带口从扬州江都移居安徽淮南，在淮河边上扎下了根。在接下来的二十年中，何常胜连得六个女儿，却在一场车祸中告别人世。大姐何家丽和奶奶何文氏、妈妈刘美心一起承担起了家庭重担，安顿妹妹们成家立业。时代在变化，何家六姊妹也经历了婚恋、工 作、生活等命运起伏，但她们团结一心，共同面对人生的风雨，在生活的磨砺中，六姊妹们也终于明白父亲生前反复强调的“家”的意义。
郭氏平乐正骨已有二百余年行医史，清代时医过慈禧太后，德高医精，闻名遐迩。郭家一直人丁不旺,到第四代传人郭一山,娶了两房夫人都相继去世,只留下一个小女儿。为传宗接代,让郭氏正骨代代相传,郭一山又急急迎娶小他十一岁的山村姑娘云鹤鸣。迎亲路上,新娘坐轿,新郎骑马,乐班子吹吹打打,一路热闹。突然有人抬着担架拦住了迎亲队伍,原来是意大利传教士马利奇大腿受伤,急切赶来,拦路求医。虽然民间讲究迎亲队伍不能中途停止,否则,往后的日子会风波不断,但郭一山还是下马救人。
韩东山是凤凰台滑雪场新来的教练，对自己过去一字不提，跟其他人相处也非常冷漠。但善良的滑雪场接待员赵晓晴，却不断表示关心，让东山渐渐打开自己心扉。而后东山在酒吧发现了晓晴，无论东山如何劝说，晓晴都不承认自己精神有问题，这让东山极度困惑。晓晴另有爱慕者，是高富帅的心理医生阮弘光，也是凤凰集团创办人的侄子。东山发现晓晴因为幼年时不愉快的经历，成年后造成严重的心理问题，这种情况已经严重危害到晓晴的身心健康。但如进行治疗晓晴有可能会使她忘记所有的现实生活而活在一个未知的心理环境中，更可能使东山永远失去晓晴。但为了晓晴的健康东山义无反顾，终于在弘光的协助下，让晓晴面对自我。
日寇即将进入砚石镇前，镇长周大马安排子女和三姨太撤退，自己则留下来拼死抵抗日寇。周大马把一份金矿的地图分成四份给自己的孩子和三姨太一人一份，意图使他们能够互相扶持共度难关。不想，这些人在撤退途中遭遇炸弹，二女儿周天被当场炸死，其余人则走散。
