故事发生在1896年的纽约，那时的纽约一片繁荣景象，一边是科技的长足进步，一边是贫富差距的加剧。这时发生了一连串男童妓被残忍杀害的事件，新任警察局长（日后的第26任美国总统）西奥多·罗斯福找来了犯罪心理学家拉兹洛·克莱斯勒、记者约翰·摩尔去秘密调查。他们并非孤军奋战，时任局长秘书（日后成为首位女警探）莎拉·霍华德组织了一个行动小组，利用心理学和新兴的法医学，抽丝剥茧，去抓捕这个连环杀手。
老中医葛仁义和师哥合开一家中医诊所福安堂，师兄的意外辞世，让庸医老葛成了福安堂的一堂之主。老葛的误诊，让福安堂陷入危机，主攻西医的儿媳杜媛媛力挽狂澜，拯救了福安堂。从此福安堂变成了中西合并的诊所。欣喜之余老葛发现，自己在诊所以及家里的霸主地位遭到了动摇，老葛开始与儿媳明争暗斗。老葛扶老太引出一段忘年恋；大儿子葛当归当不了律师当厨师；二儿子葛刀豆要让福安堂上市……故事过后，老葛一家人仍然继续着自己的生活。
伴随着三个孩子的成长，家庭主妇克莱尔（朱丽·鲍温 Julie Bowen 饰）和丈夫菲尔（泰·布利尔 Ty Burrell 饰）的烦恼接踵而至：书呆子二女儿艾丽克斯（阿芮尔·温特 Ariel Winter 饰）马上要升入交际花大女儿海莉所在高中，海莉担忧自己会因不擅交际的妹妹遭人耻笑，两人相处势如水火；小儿子卢克（诺兰·古德 Nolan Gould 饰）看起来依旧呆头呆脑，还会不知好歹的去骚扰可怕的邻居。克莱尔的父亲杰（艾德·奥尼尔 Ed O'Neill 饰）和貌美火辣的格劳丽亚是老夫少妻的典范，杰的继子曼尼少年老成，与杰的关系不似普通父子般亲密。克莱尔的弟弟、杰的小儿子米切尔（杰西·泰勒·弗格森 Jesse Tyler Ferguson 饰）和同性爱人卡梅隆（艾瑞克·斯通斯崔特 Eric Stonestreet 饰）领养的女婴莉莉时常哭闹扰人，令这对初为人父的伴侣间矛盾重重。三个家庭每天都要面对各种新的问题与困扰，彼此往来间也不可避免的产生了一些不愉快。不过只要抱持着积极乐观的心态，难题总会迎刃而解，欢乐的生活也依旧会继续。
1995年，归乡的赵凤声因误会被老街乡亲们排挤，于是为了解除误会，以赵凤声为首的“老街四害”粉碎黑恶阴谋，化解恩怨情仇，终守住了故土安宁。
