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五位在百家讲坛颇有名望的主讲人孙立群、王立群、纪连海、钱文忠、郝万山等分别讲述中国古代名医扁鹊、华佗、张仲景、孙思邈、李时珍的行医故事，学者们引经据典，将这些名医们的轶事娓娓道来，北京中医药大学教授郝万山更是结合自己多年的诊疗经验，用时下生动的案例印证古人的医学高才。
该角色扮演推理游戏真人秀融合“角色扮演+推理游戏”两大趣味，六位明星玩家将选择案件中五个嫌疑人与一个侦探进行角色扮演和推理。第六季还开创了全新的双侦探模式，一位素人玩家也将作为侦探参与探案。玩家们通过不在场证明、现场搜证、集中讨论等环节摆脱自己的嫌疑，最后找出“真凶”。
