第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。
卫刚（孙淳 饰）是华东医院的院长，他的妻子亚玲（李凤绪 饰）因为精神问题常年居住在疗养院中，而两人的独生女蓉蓉（张歆艺 饰）则和名为郝好（高鑫 饰）的男子交往多年。在卫刚六十岁生日这天，亚玲和蓉蓉都回到了家中为卫刚祝寿，郝好更是借此良辰美景，大胆的向蓉蓉求婚。可是，也正是在这一天夜里，郝好的老师宗凤（江珊 饰）痛失爱子斯宁（袁文康 饰），她将一台手机放在了斯宁的墓地之中，整日深陷在悲痛中，日日拨打着这个根本就不可能会接通的号码。然而，某日，这个号码却意外的接通了，电话的那一头，是一个名为马东（袁弘 饰）的陌生男子。
和田优（相叶雅纪饰）工作了15年的公司因为新冠倒闭，开始做起送外卖的工作。在意外的情况下，时隔20多年与祖父宽（段田安则饰）重逢，并且被更加疏远的父亲秀平（佐佐木藏之介饰）提议“不一起住吗”，不知为何3人在同一屋檐下一起生活。父亲是电视台新闻工作者，而祖父是新闻记者。优一边继续做外卖员，一边承担着和田家所有的家务的某一天，在大学的师弟的引荐下，作为网络新闻编辑部的记者开始了报道。
许多罪犯都低估了科伦坡警探，这位身穿皱巴巴风衣、开着破旧汽车的凶杀案调查员，表面上看起来笨手笨脚，但实际上却是个不称职的笨蛋。他对每个嫌疑人都彬彬有礼，而且总是滔滔不绝地谈论他的妻子（虽然我们从未在任何一集中见过她，但许多人认为她后来拥有了自己的剧集，由凯特·穆格鲁主演，也就是后来因《星际迷航：航海家号》而闻名的演员），这让即使是最狡猾的凶手也放松了警惕。尽管观众在每集开头都目睹了谋杀过程，但看到凶手在看似完美的谋杀中犯下的种种错误，仍然会感到意外。
