君顶会所开张当日，发生一起离奇的爆炸案件，警方与劫匪进行谈判，劫匪指明要求与江京市著名的美女心理师那兰（李沐宸饰）进行谈判，警方却发现那兰就在君顶会所中，成为了劫匪的人质之一。因为谈判过程中的一些意外，君顶会所两位合伙人之一戴向阳（武宾饰）在绑架案中不幸丧生，重案组组长巴渝生（吴文璟饰）带领众人对案件进行调查。在对幸存的受害者进行审讯的时候，发现了一系列的疑点，案发现场的神秘人、不按套路出牌的劫匪、线索人物的死亡，隐藏在案件背后的真相又是什么......
第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。
平侍出身、独眼的剑豪丹下左马之介（森山未来 饰），奉相马家当主大膳亮（每熊克哉 饰）之命，前往江户小野冢道场夺取传说中的一对妖刀“乾云丸”与“坤龙丸”。他以忠义为念拼死挑战，却在激斗中失去了右臂。幸得通缉犯阿藤（黑木华 饰）与与吉（加藤谅 饰）相救，奇迹般地存活下来，化名“丹下左膳”重生。此后，围绕妖刀的阴谋不断扩大，敌人接踵而至，连町奉行大冈忠相（高桥克典 饰）也卷入其中——一场关乎忠义与命运的江户风云由此展开。
新任急诊科主任尼塔·德维（Neeta Devi）赶到现场，一名工人在电线上工作时摔倒，导致她受了轻伤，并引发了触电和车祸。巴什（Bash）与德维就一名患有分离性人格障碍（DID）的病人发生争执，因为她不断对德维务实维护患者利益的行为设限。巴什被告知，与毕晓普（Bishop）不同，她不会支持德维成为正式外科医生。西奥（Theo）在第二季结尾卷入直升机坠毁事故后重返急诊科，但他发现很难重新适应并处理“逃避运气的内疚感”。玛格斯（Mags）仍然需要适应她在心脏病学领域更高级的职位。
