在东胜神州傲来国的花果山上，有一块灵石饱受日精月华，最终幻化成一只机敏过人的神猴（费振翔 饰）。它占山为王，自命齐天大圣，访仙山，结妖友，得名悟空，并习得一身绝世本领。随后闯龙宫，入阴曹，更上演大闹天宫的好戏。悟空被如来佛祖压在五指山下，历经五百年的风雨，终于得西天取经的高僧唐三藏（陈司翰 饰）相助重获自由。受观世音菩萨（陈冲 饰）之命，悟空拜唐僧为师，之后又收服了小白龙（王帅 饰）、猪八戒（谢宁 饰）、沙和尚（牟凤斌 饰）。师徒一行不辞辛苦，一路上更遭遇无数妖魔鬼怪与艰难险阻……本片根据中国古典四大名著之一《西游记》改编。
这段故事背景设定在二十世纪二十年代的民国初期，充满了天灾人祸和兵乱，民众生活在苦不堪言的环境中。主人公杨逸（朱元冰 饰），一个体内隐藏着龙灵之力的小郎中，由于一场瘟疫事件而被卷入上海各个势力间的复杂争斗之中。在这些争斗中，杨逸结识了上海市市长莫森之女莫小渝（邢菲 饰），并与她展开了一段动人的爱情。然而，背后的黑手是杨逸的师叔多同，他追求“长生”的狂妄幻想驱使他不择手段，散播瘟疫，将人作为药材来炼制禁药，从中获取巨大利润。更甚的是，他不惜暗杀政要，挑拨各方军阀之间的矛盾，意图诱发更大的战乱。多同的最终目标是实现“六祸”，通过血祭众生来达成他个人长生的邪恶目的。他的计划不仅对杨逸和莫小渝构成了重大威胁，也对整个上海以及更广泛的地区稳定和民众生活带来了极大的危害。
