《川西剿匪记》讲述了新中国诞生的暮鼓晨钟中，川西烟道要塞两河口的青年周致斌与江湖戏班女子丹凤一对苦命鸳鸯的爱恨情仇。血性青年周致斌，与戏班台柱子丹凤在万年台上飞刀定情。却不想父亲周文轩也倾慕上了丹凤的豪气与侠义。国民政府派来的新任县长的一纸禁烟令，将两河口卷入了争夺烟道的血雨腥风。周致斌与镇长之子张济邦、两河孤儿黄登宝结为兄弟，誓死保卫两河口。三人为救丹凤，几次勇闯匪窝，却被烟道大土匪金刚钻活捉。阴差阳错间，黄登宝投奔金刚钻码头，成为了他手下的一名得力悍将。张济邦遭恶人陷害，被开明的县长马玉之暗地里送到了省城的军校去读书。而周致斌则为救丹凤，被金刚钻打成瘸子。丹凤为保周致斌不死，只得答应金刚钻嫁给周文轩做填房。一场浩大的婚宴后，一对昔日的恋人，成了二娘和继子……
故事围绕三位性格迥异的中年好友展开：吉井雄太曾是大型商社王牌业务，如今被调闲职，生活空虚；藤卷肇是中学电影部部长，个性偏执、曾梦想成为导演，但近年来创作热情消退；菊原纪介性格柔弱，继承母亲理发店，照顾渐患失智症的母亲而迷失自我。某天，三人因一则旧城镇的新闻重聚，回忆起1988年的青春岁月与电影研究部往事，发现曾崇拜的女顾问老师神秘失踪。三人重新踏上寻找真相的旅程，在怀旧与现实交错中，找回初心与青春热血。
第六季故事为第五季结束时，萨德侵占莱克斯的身体，并灌输他跟克拉克一样的超能力，还释放一种病毒到地球。
