本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升饰）为救爱女（朱亚娜饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？

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年代战争题材这个戏写的是白洋淀雁翎队的故事，大家知道的《小兵张嘎》说的就是那里的事儿，不过《水上游击队》的主人公是游击队的队长魏光明和副队长丁水妹，嘎子在里面晃了一眼，只是一个很小的配角，按照现代的人性观念，我觉得让一个小孩子去打打杀杀是不太人道的。真实的战争是残酷的、枯燥的、恐惧的、混乱的，肯定不像文艺作品中那么曲折离奇、悬念迭出、激动人心。为了让戏好看，正邪双方的力量和对抗都加强了很多，而且，本剧中的各方都足够聪明，因而对杀起来就更加扑朔迷离、惨烈异常，看过剧本的同志评价，这个戏的节奏和对抗性都很“美剧”。另外，在创作剧本的时候还保留了一点私心，尽可能地还原历史的大背景，比如并没有刻意丑化日军，对于我军“平型关大捷”、“百团大战”尽量去除水分，做客观描述，对国军在抗战中的贡献有所交代，还特意安排了一个前国军的营长参加雁翎队，做教官。

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