东汉时期，班超之女班淑（景甜 饰）为寻找身世证明，潜入女子内学堂担任女傅。班淑不拘一格整肃风纪，使用创新的教学方法，收获了学生的爱戴，使得男傅卫英（张哲瀚 饰）和邓太后（李晟 饰）之兄邓骘（邓骘 饰）都倾心于她，也因此被原来掌管内学堂的寇兰芝（李心艾 饰）所嫉恨。在与寇兰芝屡次斗法之后，班淑获得邓太后的信任，成为了宫中男子学堂的女傅，更成功地解决了一系列问题和困难。在经历了卫英的旧情人刘萱（张馨予 饰）回国的波折以及楼兰公主（迪丽热巴 饰）、王子与宫学比试等一系列危机之后，卫英和班淑终成眷属。
这段故事背景设定在二十世纪二十年代的民国初期，充满了天灾人祸和兵乱，民众生活在苦不堪言的环境中。主人公杨逸（朱元冰 饰），一个体内隐藏着龙灵之力的小郎中，由于一场瘟疫事件而被卷入上海各个势力间的复杂争斗之中。在这些争斗中，杨逸结识了上海市市长莫森之女莫小渝（邢菲 饰），并与她展开了一段动人的爱情。然而，背后的黑手是杨逸的师叔多同，他追求“长生”的狂妄幻想驱使他不择手段，散播瘟疫，将人作为药材来炼制禁药，从中获取巨大利润。更甚的是，他不惜暗杀政要，挑拨各方军阀之间的矛盾，意图诱发更大的战乱。多同的最终目标是实现“六祸”，通过血祭众生来达成他个人长生的邪恶目的。他的计划不仅对杨逸和莫小渝构成了重大威胁，也对整个上海以及更广泛的地区稳定和民众生活带来了极大的危害。
