在第三季令人震惊的大结局六个月后，该剧再次回归，团队必须克服悲伤，应对危险的犯罪浪潮。
这一次，T 教授在讲座和新的音乐追求中全力以赴，他的母亲阿德莱德·坦佩斯特 (德拉图尔饰) 的爱情故事十分感人，而治疗师海伦娜·戈德堡 (史蒂文森饰) 的职业与个人之间的界限变得模糊。与此同时，警探玛雅·戈斯瓦米 (苏内特拉·萨克饰) 掌管着警察队伍，系列剧中最受欢迎的侦缉警官丹·温特斯 (怀特饰) 紧随其后。
八十年代末南方小城，这里生活着高小敏和她的三个小姐妹，四个性格各异的男孩，还有或为家常琐碎操劳或因平凡喜悦欢聚的父母们。一边是高考理想和友情的烦恼，一边懵懂的情愫也在萌芽，有吵嘴也有叛逆懂事，经历过青春期那些得到和失去，从父母的不易体会到生活的艰辛，孩子们渐渐长大。高台门五家人，各有各的小日子，也不断面对着种种变故。高小敏家为房子欠债和爸爸失业，豹子爸下海创业大起大落，杭海患病带来的打击。生活中邻里间虽少不了摩擦，但他们始终相互照应扶持，共同度过难关。五个家庭两代人，过着他们平凡而又不平凡的生活。那些温暖的片段动人的点滴，谱写着那段纯真的岁月。
第六季故事为第五季结束时，萨德侵占莱克斯的身体，并灌输他跟克拉克一样的超能力，还释放一种病毒到地球。
许多罪犯都低估了科伦坡警探，这位身穿皱巴巴风衣、开着破旧汽车的凶杀案调查员，表面上看起来笨手笨脚，但实际上却是个不称职的笨蛋。他对每个嫌疑人都彬彬有礼，而且总是滔滔不绝地谈论他的妻子（虽然我们从未在任何一集中见过她，但许多人认为她后来拥有了自己的剧集，由凯特·穆格鲁主演，也就是后来因《星际迷航：航海家号》而闻名的演员），这让即使是最狡猾的凶手也放松了警惕。尽管观众在每集开头都目睹了谋杀过程，但看到凶手在看似完美的谋杀中犯下的种种错误，仍然会感到意外。
