2261年，沃伦人加入了暗影战争，但当沃伦人开始摧毁他们认为受到暗影“影响”的整颗星球时，他们的策略引起了联盟的担忧。巴比伦5号对此感到不安，于是招募了其他几个强大而古老的种族（即“先民”）加入他们的阵营，共同对抗暗影和沃伦人。约翰·谢里丹上尉逃离扎哈杜姆后返回空间站，但他付出了代价：除非生病或受伤，否则他只剩下20年的生命。陪伴他的是一位名叫洛瑞恩的神秘外星人，洛瑞恩自称是银河系中最古老的智慧生物。
白芍（霍思燕 饰）、白芨（陶慧 饰）和白苏（周楚楚 饰）是情同手足的三姐妹，母亲在早年间离开了她们，三个姑娘由父亲白守城（施羽 饰）一手拉车养大。白守成爱女心切，一心希望能够替女儿们安排一个好的前程，但很显然，三个姑娘们对待幸福有着截然不同的定义。白芍爱上了名为陆六安（王阳明 饰）的男子，虽然陆六安年纪要比白芍小，而且现居国外，但白芍对这段跨国姐弟恋还是十分的有信心。白芨早早的结了婚，但却遭遇了婚姻危机，遭到了丈夫的背叛。白苏在一次偶然中认识了整容医生任海龙（谭凯 饰），后者的年龄并没有令古灵精怪的白苏望而却步。
一场意外让公主李静（颖儿 饰）结识了名为王英（刘恺威 饰）的男子，随着时间的推移，李静渐渐对王英情愫暗生。因为误伤李静，王英被打入大牢，李静苦苦哀求之下，王英才免于一死，被发配边疆。狐妖小唯（白冰 饰）因为违反了妖典律法而被关入了寒冰地狱，然而，她却心心念念着曾经的恋人。一番寻找之后，小唯发现王英正是她想要再续前缘的男子，然而，血月月食在即，小唯如果不能找到同源异心，就将魂飞魄散，因此，她不得不吸食血阳，唯此才能够保持人形。小唯创造了和王英相识的机会，随着时间的推移，两人之间渐渐产生了感情，就在此时，李静千里迢迢前来寻找王英，她将王英和小唯之间的亲密全部看在眼里
新一季的剧情据报会偏离原作播客的内容，引入新角色及演员。Janelle Monáe饰演一名固执的女子，醒来时发现自己在独木舟上漂浮，而且失去了为何来到此处﹑以及她是谁的记忆。
幸存者们发现岛上存在神秘建筑入口，在杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）的带领下进行探索，强制进入舱门后，发现里面竟然有人，且是杰克曾经在现实中有过一面之缘的戴斯蒙德（亨利·伊恩·库斯科 Henry Ian Cusick 饰），如同看到救星一般，戴斯蒙德留下一串数字密码便跑掉了，而杰克一行则需要接替他的任务——每隔108分钟输入密码以关掉警报。在舱门中，幸存者们找到充足食物，也由一卷录影带了解到这座孤岛的背景，似乎和某个失败的实验有关。另一方面，扎起竹筏试图离开岛屿的迈克尔（哈罗·佩里纽 Harold Perrineau 饰）等人并没有成功驶向深海，而是被潮水带到岛的另一边，发现还有一群机尾的幸存者，他们挟持着迈克尔等人慢慢向营地靠近……
