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故事讲述的是克里斯和迪亚戈刚刚分居并被迫搬回父母家，但情况很快就恶化了，曾经分开的生活再次交织在一起。
第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。
沃克（贾德·帕达里克饰）的生日到了，杰瑞（奥黛塔·安纳布尔饰）正全力以赴，但她的计划却受阻。沃克、詹姆斯警长（科迪·贝尔饰）和特雷（杰夫·皮埃尔饰）联手破案，而卡西（阿什利·雷耶斯饰）的回归更是让所有人大吃一惊。艾比（莫莉·哈根饰）请求利亚姆（基冈·艾伦饰）帮忙，把斯特拉（维奥莱特·布林森饰）从她的“茧”中解救出来。与此同时，奥古斯特（凯尔·卡利饰）正在享受高中毕业季的时光，而沃克则感觉自己像个空巢老人。
1997年岁末，外出办案的西安沣河派出所民警老张突遇车祸，随身携带的六四式手枪被人窃走。次年四月，美国总统克林顿将访华，第一站就是西安，公安部明令陕西警方三月底前必须破案。西安市公安局八处临危受命，接连破获了一连串枪案，唯独没有12.1枪案的线索。此时，凶犯已用该枪在西安连续作案多起，多人死于非命。抓捕的大网在周边展开，西至宁夏，南到上海、湖北，犹如困兽的凶犯终于乱了阵脚，主犯在逃往北京后被擒获，首犯董雷（王双宝 饰）在武汉伏法。此时，离公安部要求的破案时间提前了两天......
