Leonard和Sheldon是一对室友，他们共同的好友Howard 和Rajesh跟他们一样，是任职于同一所大学的天才科学家，他们都是不折不扣的Geek——智商超群，情商奇低；热爱电玩与漫画，不善与人交流，更不用说与异性相处；他们凡事用科学解决，因此引发不少笑话。美女邻居Penny的出现，让他们的生活产生了全新的变化。宅男科学家与美女侍应生的碰撞，有了奇妙的化学反应。
马丁·埃林厄姆是一位伦敦外科医生，他搬到了风景如画的海滨村庄波特温，成为了当地的全科医生。他从小在当地长大，由丧偶的姑姑琼·诺顿抚养长大。起初，他离开伦敦和高薪顾问生活的原因并不明确，但可能与他最近患上的恐惧症有关。他很快结识了几位当地人，他们举止怪异。马丁的处境更加艰难，因为他几乎完全没有可接受的临床礼仪。他粗鲁、唐突、不宽容，不仅在医学方面，而且在生活中也是如此。他和当地学校的校长路易莎·格拉森显然互相吸引，尽管他们相处时有些尴尬，但还是慢慢发展出了一段感情。
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