在第二季中，遵循义宗的意志和年轻医生们出发消灭天花的故事将首次形象化到江户时代末期，当时幕府人民努力不流血地投降江户城并恢复帝国统治。
已过不惑之年的单身中医大夫杨光，偶然结识了“丧夫”白富美张娜，二人互生情愫，杨光决心好好照顾张娜和她腹中的孩子。不料订婚典礼之上，张娜的已故前夫白金却惊悚现身，原来这一切都是张娜为了报复白金出轨而编造的谎言。白金要求张娜净身出户，杨光将其接回家照料。
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Dean被该隐之印所控变为恶魔，Sam和Cas试图将他带回来，Crowley却试图拉拢他……
太子妃顾青瑶（张楚寒饰）新婚之夜，突遇冷血杀手十一（崔雨鑫饰）刺杀太子夫君，二人意外灵魂互换。为了保护太子夫君，顾青瑶与杀手十一斗智斗勇，一场刺杀游戏正式开启，背后更牵扯出一起惊心动魄的江湖与宫廷的权谋之争……
