爱情事业两得意的麦可（Neil Patick Harris 饰）完全是人生胜利组，身边有家人的强力支持，也不缺知心好友陪伴。生活中的一切原本都很完美，麦可原以为会和交往 17 年的男友柯林（Tuc Watkins 饰）厮守终身，结果对方却选择在他 50 岁前夕突然结束这段关系，感到不知所措的麦可，必须以中年单身男同志的身份继续在纽约市走跳，并试着重新找回自己的生活重心，而他也将呈现中年失恋如何经历心碎到疗伤的过程。
第六季中，故事始终以两条叙事线索展开。其中一条，他们在岛上。另外一条，他们也坐过那班飞机，但飞机没有出事，因此每个人都在岛外过着完全不同的生活。戴斯蒙发现两个世界之间的连接点，他于是一个个地去找那些曾经同机的人，用各种极端的方式让他们“回忆”起在岛上那段其实他们并没有经历过的日子。很多从不相识的人因此走到了一起，相爱，幸福地生活在一起。而在岛上，他们早就因种种缘由失去了彼此。最后，杰克在父亲的葬礼上见到这些同伴们幸福的笑脸，他也笑了。一直以来在宿命和责任中挣扎的杰克，在“醒”来的那一刻，真正解脱了。
