这部剧讲述了旧上海邵姓一家人悲欢离合的故事，同时也以宏大的视角描绘了上海从辛亥革命到新中国建立前夕的各大历史事件。
在医学院苦读八年后，米佳回到了故乡奥焦尔诺耶村。亲人、朋友和全体村民都骄傲地等待着他——毕竟全村集资供他读书，指望他能成为优秀的外科医生，或至少是个牙医。但一切在瞬间崩塌：原来米佳既不治牙也不做手术，而是专攻……性学研究。对保守的村庄而言，这无异于一记惊雷。父亲暴怒，邻居惊恐，诊所门可罗雀。但米佳没有放弃。他坚信自己能帮助那些世代回避性话题、羞于谈论家庭关系与身体界限的乡亲们。
深夜，大火，奔涌肆虐的地下之火，无情地吞噬着井下的矿工……救护车警笛声声，溪平不眠，溪平煤矿发生了瓦斯爆炸的惨案，但这起惊天大案却不知为什么在社会中竟无声无息、不为人知、没有一丝一毫的披露……某报著名记者迟立强、杨茗莉应邀为溪平煤矿撰写报告文学，职业的敏感使他们捕捉到溪平煤矿所谓先进达标企业的背后，存在违反安全操作规程，暗地里与矿工签定生死合同的不法内幕。而恰在此时，迟立强的前妻俞静在采访北山矿返城的途中突然意外死亡……
神刀门门主白天羽之死成为江湖悬案，无人能解，其子傅红雪（朱一龙 饰）被魔教大公主花白凤（王艺曈 饰）收养。数十年过去，傅红雪满心仇恨回到中原，只为了查清父亲被害的真相，找出杀父仇人替父报仇，在此过程中偶遇了自己同父异母的兄弟叶开（于青斌 饰），两人其利断金，最终令真相水落石出。马芳龄（张馨予 饰）是万马堂堂主马空群（邱心志 饰）之女，亦是江湖第一大美人。叶开钟情于马芳龄，然马芳龄却喜欢上了沉默冷酷的傅红雪，三人被卷入了复杂的恋情之中，纠葛出剪不断理还乱的生死爱恨。当傅红雪得知，马空群正是杀害父亲的幕后黑手之时，他会做出怎样的选择呢？
岳母和岳父成为恋人，同时英恩和正植也结婚了。热恋的比新人还热的中年情侣，和热到一半都烧不起来的新人，令人眼花缭乱的同居开始了。
蛇妖白素贞（鞠婧祎 饰）受观音点化，来到人间修行，遇见了在临安城行医的大夫许仙（于朦胧 饰）。刚开始，白素贞以为许仙是江湖骗子，于是和他进行了一场比试，比谁先治好长生的母亲的疾病。很快，白素贞就发现，长生的母亲中了蛇毒，追寻着这条线索，白素贞遇见了和自己一样在人间修炼的 青蛇 精小青（肖燕 饰），两人不打不相识，最终尽释前嫌结为姐妹。临安城陆续发生了孩童失踪事件，和尚法海（裴子添 饰）发觉此为妖精所为，于是动身前往临安捉妖。法海将怀疑的目标锁定在了白素贞和小青的身上，对她们百般刁难。最终，大家才发现所有的事件都是蜈蚣精所为，青白二人协助法海，将蜈蚣精捉拿归案。
