上世纪70年代的新加坡饱受黑帮活动和枪支犯罪的困扰。《罪案兄弟》着重展现了新加坡“东方芝加哥”的美誉，以及阿卜杜勒·瓦哈和穆斯塔法·哈桑两兄弟如何在1972年登上警方头号通缉犯名单的故事。
雷敬华（郑伊健）与锋（黄智贤）乃杀手界的顶尖人物，二人拍档多时，未尝失手。华、锋在一次行动中被黑社会头子强（王伟）之女芳（陈妙瑛）路过目睹，芳假扮盲妹得以脱险。後华、锋在另一次行动遇上警方调查，混乱中华重遇芳，芳於紧急关头助华成功逃走，然後各走各路。缘份安排，华往离岛散心时再遇上芳。二人感情爆发，共渡温馨快乐时光。华厌倦杀手生涯，欲与芳一起往加拿大过新生活。不料，离港之际，华因不忍锋独自行动而决定前往相助，却赫然发现目标竟是芳父。顿觉进退两难··
某小岛上，刘氏企业董事长刘长荣被人追杀坠崖。其私生子林光南警官去公司调查，恰逢刘家小姐安妮悲痛欲绝。当林光南透露出刘长荣的得力助手关武获救时，机要秘书叶洋有点失色。某夜总会，刘氏少爷刘天云遇到杀手袭击，多亏林光南及时赶来。天云因与父亲不和，已离家两年，得知恶讯，他决定回家保护妹妹，追查杀父仇人。次日，刘氏兄妹祭奠父亲时再次遇袭。天云决心迅速查清，于是与林光南同去医院找关武。不想关武已被杀害，杀手被林光南自卫杀死。据回忆，他们分析这事可能与贩毒有关。天云正式入主公司，而叶洋不再上班。原来叶洋与郑三爷勾结贩毒，因刘长荣阻止便合伙杀了他。如今，他们对扫毒组组长林光南有所顾忌。天云发现仓库中有毒品。叶洋强行取货。当与三爷交易时，却发现“货”却成了面粉，为了向三爷交代，叶洋另外高价买来毒品，被警察围住，叶洋侥幸逃脱，只抓住他的一个手下。经审问，林光南得知“货”被刘氏调包之事，便找到天云，天云佯装不知。林光南又对三爷提出警告。大规模的扫毒行动展开。天云的公司也大有起色，并且天云与张协理产生感情。刘长荣出现在香港。原来他被自己曾经施过恩的罗吉所救。罗吉奉命去广州捉拿叶洋，他得到一同受过训的艾伦警官的帮助。由于“货”吃紧，郑三爷便与天云联系，想取回叶洋那批“货”，结果接洽时起了纷争，天云身受重伤，被林光南所救，带回林家。当夜，安妮被绑架。在艾伦的帮助下，罗吉抓到了叶洋，使刘长荣得以洗清，于是刘长荣通知两个儿子来见他。他为天云的成绩感到欣慰，天云在管理中了解到父亲的伟大，两人和解。大家合谋，由天云约出郑三爷，林光南调动警方力量，罗吉帮忙。郑三爷父子一死一伤，安妮最终也安全得救。
潇洒（钟镇涛 饰）已过而立之年，然而终日只同一班狐朋消磨，做事颠倒，没有正形。想要拜入帮派大哥门下却被对方打趴；要学人顶罪却被恶警3662（成奎安 饰）当做沙包算计。借住老姐（林建明 饰）家中吃白食，整日被姐夫（许绍雄 饰）冷语相向。经老姐帮助，潇洒得到一份推销保险的工作，但潇洒工作毫无章法沦落到自残骗保费的地步。终于促成一单，潇洒顶替客户体检，意外发现自己罹患绝症，仅剩一月残生。
身为小人物的方卓梦想拍一部脍炙人口的电影，在经历了工友的嘲笑和失业之后，遍寻好友凑起了一个草台班子，却因为毫无经验而在拍摄中屡屡碰壁，致使团队分崩离析。坠入谷底的方卓又遭到了资方的威胁，危难之时他对梦想的坚持感动了大家，几人齐心协力重新上阵，最终完成电影梦想成真。
