该剧讲述1938年至1944年期间，日本侵华、山河破碎，在中国共产党的领导和推动下，郭沫若、夏衍、田汉、巴金、柳亚子、陶行知、徐悲鸿、茅盾、欧阳予倩等一大批爱国进步文化人士云集桂林，与以李克农为代表的桂林“八办”一起，在绝美的山水间，以笔为枪，以舞台做战场，通过新闻、文学、戏剧、音乐、美术等一系列文化运动，宣传抗日民族统一战线，将流亡与复兴、时艰与责任、生存与死亡、个人情感与民族情怀等都转化为抵御外来侵略的民族文化长城，进行一场没有硝烟的“文化抗战”的故事。
故事发生在上世纪三十年代末的江南水乡。民间抗日志士高明远率领的队伍是当地一支著名的抗日力量，在一次劫日军监狱救人行动中，他们偶遇新四军游击队，也遇到了曾经的同学—现任新四军游击队队长的心月。心月欣赏明远的人品和才能，希望明远加入新四军，共同抗日。明远和手下的兄弟们固执地凭借个人的力量对抗日军，险些铸成大错。在心月的帮助下，明远等人认识到自己的鲁莽和任性，幡然悔悟，加入游击队，与心月一起携手作战。虽然开始有些无所适从，但经过努力，大家逐渐适应了部队生活。他们英勇奋战，挫败了日军扫荡计划。明远和他的兄弟们也在战斗中成长，成为真正的革命战士，与此同时，明远和心月也碰撞出了爱情的火花。
李栋旭饰演相国大学医院急诊医疗中心专科医生艺镇宇，是一名注重医德的医生。曹承佑饰演相国大学医院总括社长具胜孝，他是认为数据高于一切的冷酷的人物。元真儿饰演小儿科负责人李晚霞。刘在明饰演相国大学胸外科中心主任周景文，他对胸外科有自信心，并有着医生的使命感，和新上任的相国大学医院总括社长具胜孝就医院的运营方式等对立。
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宁夏（蒋梦婕 饰）在网络上化名“小红豆”，结识了网名“树洞”的男子，聊得十分投机的两人之间产生了真挚的友谊，小红豆还在机缘巧合之下成为了树洞的救命恩人。实际上，树洞的真实身份正是宁夏的上司赵丹桥（丹尼斯吴 饰）。当得知这一真相后，对树洞早已经芳心暗许的宁夏决定将这份感情默默的埋藏在心底。宁夏找到了自己的表姐宁馨（吕佳容 饰），希望后者能够代替自己同树洞见面。与此同时，赵丹桥渐渐喜欢上了善良温柔的宁夏，两情相悦的两人终于走到了一起。可是，在这个节骨眼上，宁馨却因为贪图赵丹桥丰厚的家底而企图破坏他和宁夏之间的感情。
梁永军、司文斌、周瑞麒三名生长环境、心态完全不同的90后，聚集在极限训练的山地部队。为锤炼山地旅，特种大队副大队长李铁率队扮演武装匪徒，进行实战化的演习。梁永军凭着过硬的素质，得到侦察连连长肖军认可，被调到了侦察连，和司文斌、周瑞麒等士兵组建全数字化特战分队。在侦察连，梁永军意外与前来代职的前女友林雨青重逢。在艰苦的训练中，梁永军与司文斌、周瑞麒等士兵建立了深厚友谊。大演习中，梁永军骄傲轻敌，山地旅遭受建旅以来的第一次大败。旅长在旅大院建起一堵耻辱墙。在大李等人的帮助下，梁永军等人克服困难，快速成长。小豹队迎来雪耻的机会，梁永军率领小豹队带着必胜的信念再次走上军区比武场。在林雨青的技术支援下，梁永军率领小豹队力克强敌。山地旅耻辱墙改为荣誉墙，小豹队重建并被委以重任
所谓时代创造英雄，英雄创造时代。该剧以赖天佑父女，林通海父子，黄昆山父女和王胜天，王胜志兄弟为故事主要人物线索，表现了两代四家人在商场竞争中的社会价值，人情义理，亲情，友情，爱情和人性的真善丑恶......创下央视引进剧最长纪录的台湾长剧《意难忘》共有526集，目前央视引进了前168集。《意难忘》采取了“边播边拍”的方式，该剧导演王为表示，“我和制作人每天晚上一起看节目的播出，并随时因收视率的高低调整情节，以机动方式来调整剧情走向，为的是创造高收视率。
