1911年10月30日，蔡锷在云南发动重九起义，响应武昌起义，大清朝终于在众多有识之士的努力下，落下了帷幕重九起义两年之后，蔡锷被临时大总统袁世凯调到北京，多方势力角逐，危机始终围绕蔡锷。蔡锷为麻痹袁世凯，将自己扮成风流军人，并且结识了京城名妓小凤仙，在确认袁世凯一心称帝的真面目后，蔡锷下定决心反袁。在各方人士的协助下，蔡锷逃离北京，回到云南，发动了声讨袁世凯复辟的护国起义。
卫刚（孙淳 饰）是华东医院的院长，他的妻子亚玲（李凤绪 饰）因为精神问题常年居住在疗养院中，而两人的独生女蓉蓉（张歆艺 饰）则和名为郝好（高鑫 饰）的男子交往多年。在卫刚六十岁生日这天，亚玲和蓉蓉都回到了家中为卫刚祝寿，郝好更是借此良辰美景，大胆的向蓉蓉求婚。可是，也正是在这一天夜里，郝好的老师宗凤（江珊 饰）痛失爱子斯宁（袁文康 饰），她将一台手机放在了斯宁的墓地之中，整日深陷在悲痛中，日日拨打着这个根本就不可能会接通的号码。然而，某日，这个号码却意外的接通了，电话的那一头，是一个名为马东（袁弘 饰）的陌生男子。
蛮儿（刘涛 饰）因早年丧母，很受永乐（寇世勋 饰）宠爱，成年后她靠智慧赢得了自已招附马的权力。蛮儿相中了童年玩伴冯天赐（保剑锋 饰），而天赐则钟情乡里的大户千金梦如（任斯璐 饰）。就在冯天赐与梦如大婚之日，蛮儿派侍卫洪渊（牛飘 饰）抢走了梦如，天赐一路狂追下去，途中遍访各路豪侠和江湖英雄。梦如鬼使神差地爱上了劫持她的洪渊，而洪渊心中只装着风华绝代的锦娘（刘晓庆 饰）。由于阿鲁台边关犯事，加之朝中旧臣伺机谋反，永乐不顾年事已高率驾亲征，皇孙朱瞻基（陈龙 饰）欲速战速决，不料遭阿鲁台算计。国难当头，天赐自封“屁侠”，率一干人马烧了阿鲁台粮饷，面对两路包围，阿鲁台被逼与朱瞻基正面决战。激战正鼾时，朝中旧臣以国家大计为重赶来增援....
Amazon宣布续订《了不起的麦瑟尔女士》第五季，并确定为最终季。
